• PMID: 27486783
• Gene Name: DNAJB13
• Condition: Male Infertility
• Association: Associated
• Mutation: c.833T>G, p.Met278Arg, c.68+1G>C
• Population size: 1
• Population details: 1 Primary ciliary dyskinesia (PCD), Male infertility
• Sex: Male
• Infertility type: Male infertility
• Other associated phenotypes: Primary Ciliary Dyskinesia

Mutations in DNAJB13, Encoding an HSP40 Family Member, Cause Primary Ciliary Dyskinesia and Male Infertility

El Khouri E, Thomas L, Jeanson L, Bequignon E, Vallette B, Duquesnoy P, Montantin G, Copin B, Dastot-Le Moal F, Blanchon S, Papon JF, Lorès P, Yuan L, Collot N, Tissier S, Faucon C, Gacon G, Patrat C, Wolf JP, Dulioust E, Crestani B, Escudier E, Coste A, Legendre M, Touré A, Amselem S.

Primary ciliary dyskinesia (PCD) is an autosomal-recessive disease due to functional or ultra-structural defects of motile cilia. Affected individuals display recurrent respiratory-tract infections; most males are infertile as a result of sperm flagellar dysfunction. The great majority of the PCD-associated genes identified so far encode either components of dynein arms (DAs), which are multiprotein-ATPase complexes essential for ciliary motility, or proteins involved in DA assembly. To identify the molecular basis of a PCD phenotype characterized by central complex (CC) defects but normal DA structure, a phenotype found in ∼15% of cases, we performed whole-exome sequencing in a male individual with PCD and unexplained CC defects. This analysis, combined with whole-genome SNP genotyping, identified a homozygous mutation in DNAJB13 (c.833T>G), a gene encoding a HSP40 co-chaperone whose ortholog in the flagellated alga Chlamydomonas localizes to the radial spokes. In vitro studies showed that this missense substitution (p.Met278Arg), which involves a highly conserved residue of several HSP40 family members, leads to protein instability and triggers proteasomal degradation, a result confirmed by the absence of endogenous DNAJB13 in cilia and sperm from this individual. Subsequent DNAJB13 analyses identified another homozygous mutation in a second family; the study of DNAJB13 transcripts obtained from airway cells showed that this mutation (c.68+1G>C) results in a splicing defect consistent with a loss-of-function mutation. Overall, this study, which establishes mutations in DNAJB13 as a cause of PCD, unveils the key role played by DNAJB13 in the proper formation and function of ciliary and flagellar axonemes in humans. CI - Copyright © 2016 American Society of Human Genetics. Published by Elsevier Inc. All rights reserved. FAU - El Khouri, Elma AU - El Khouri E AD - INSERM U1016, Institut Cochin, Paris 75014, France; Centre National de la Recherche Scientifique UMR8104, Paris 75014, France; Faculté de Médecine, Université Paris Descartes, Sorbonne Paris Cité, Paris 75014, France. FAU - Thomas, Lucie AU - Thomas L AD - INSERM UMR S933, Université Pierre et Marie Curie (Paris 6), Paris 75012, France. FAU - Jeanson, Ludovic AU - Jeanson L AD - INSERM UMR S933, Université Pierre et Marie Curie (Paris 6), Paris 75012, France. FAU - Bequignon, Emilie AU - Bequignon E AD - Equipe 13, INSERM UMR S955, Faculté de Médecine, Université Paris Est, Centre National de la Recherche Scientifique ERL7240, Créteil 94000, France; Service d'ORL et de Chirurgie Cervicofaciale, Centre Hospitalier Intercommunal de Créteil & Groupe Hospitalier Henri Mondor-Albert Chenevier, Assistance Publique - Hôpitaux de Paris, Créteil 94000, France. FAU - Vallette, Benoit AU - Vallette B AD - INSERM UMR S933, Université Pierre et Marie Curie (Paris 6), Paris 75012, France. FAU - Duquesnoy, Philippe AU - Duquesnoy P AD - INSERM UMR S933, Université Pierre et Marie Curie (Paris 6), Paris 75012, France. FAU - Montantin, Guy AU - Montantin G AD - Service de Génétique et d'Embryologie Médicales, Hôpital Armand Trousseau, Assistance Publique - Hôpitaux de Paris, Paris 75012, France. FAU - Copin, Bruno AU - Copin B AD - INSERM UMR S933, Université Pierre et Marie Curie (Paris 6), Paris 75012, France; Service de Génétique et d'Embryologie Médicales, Hôpital Armand Trousseau, Assistance Publique - Hôpitaux de Paris, Paris 75012, France. FAU - Dastot-Le Moal, Florence AU - Dastot-Le Moal F AD - INSERM UMR S933, Université Pierre et Marie Curie (Paris 6), Paris 75012, France; Service de Génétique et d'Embryologie Médicales, Hôpital Armand Trousseau, Assistance Publique - Hôpitaux de Paris, Paris 75012, France. FAU - Blanchon, Sylvain AU - Blanchon S AD - INSERM UMR S933, Université Pierre et Marie Curie (Paris 6), Paris 75012, France; Unité de Pneumologie et Allergologie Pédiatrique, Hôpital des Enfants, Centre Hospitalier Universitaire, Toulouse 31300, France. FAU - Papon, Jean François AU - Papon JF AD - Equipe 13, INSERM UMR S955, Faculté de Médecine, Université Paris Est, Centre National de la Recherche Scientifique ERL7240, Créteil 94000, France; Service d'Oto-Rhino-Laryngologie et de Chirurgie Cervico-Maxillo-Faciale, Hôpital Bicêtre, Assistance Publique - Hôpitaux de Paris, Le Kremlin-Bicêtre 94275, France. FAU - Lorès, Patrick AU - Lorès P AD - INSERM U1016, Institut Cochin, Paris 75014, France; Centre National de la Recherche Scientifique UMR8104, Paris 75014, France; Faculté de Médecine, Université Paris Descartes, Sorbonne Paris Cité, Paris 75014, France. FAU - Yuan, Li AU - Yuan L AD - Savaid School of Medicine and College of Life Sciences, University of Chinese Academy of Sciences, Beijing 100049, China. FAU - Collot, Nathalie AU - Collot N AD - Service de Génétique et d'Embryologie Médicales, Hôpital Armand Trousseau, Assistance Publique - Hôpitaux de Paris, Paris 75012, France. FAU - Tissier, Sylvie AU - Tissier S AD - Service de Génétique et d'Embryologie Médicales, Hôpital Armand Trousseau, Assistance Publique - Hôpitaux de Paris, Paris 75012, France. FAU - Faucon, Catherine AU - Faucon C AD - Laboratoire de Microscopie Electronique, Service d'Anatomopathologie, Centre Hospitalier Intercommunal de Créteil, Créteil 94000, France. FAU - Gacon, Gérard AU - Gacon G AD - INSERM U1016, Institut Cochin, Paris 75014, France; Centre National de la Recherche Scientifique UMR8104, Paris 75014, France; Faculté de Médecine, Université Paris Descartes, Sorbonne Paris Cité, Paris 75014, France. FAU - Patrat, Catherine AU - Patrat C AD - Service de Biologie de la Reproduction, Hôpital Bichat, Assistance Publique - Hôpitaux de Paris, Université Paris Diderot, Sorbonne Paris Cité, Paris 75018, France. FAU - Wolf, Jean Philippe AU - Wolf JP AD - Faculté de Médecine, Université Paris Descartes, Sorbonne Paris Cité, Paris 75014, France; Laboratoire d'Histologie Embryologie, Biologie de la Reproduction, Groupe Hospitalier Cochin-Broca-Hôtel Dieu, Assistance Publique - Hôpitaux de Paris, Paris 75014, France. FAU - Dulioust, Emmanuel AU - Dulioust E AD - Faculté de Médecine, Université Paris Descartes, Sorbonne Paris Cité, Paris 75014, France; Laboratoire d'Histologie Embryologie, Biologie de la Reproduction, Groupe Hospitalier Cochin-Broca-Hôtel Dieu, Assistance Publique - Hôpitaux de Paris, Paris 75014, France. FAU - Crestani, Bruno AU - Crestani B AD - Service de Pneumologie A, Hôpital Bichat, Assistance Publique - Hôpitaux de Paris, Paris 75018, France. FAU - Escudier, Estelle AU - Escudier E AD - INSERM UMR S933, Université Pierre et Marie Curie (Paris 6), Paris 75012, France; Service de Génétique et d'Embryologie Médicales, Hôpital Armand Trousseau, Assistance Publique - Hôpitaux de Paris, Paris 75012, France. FAU - Coste, André AU - Coste A AD - Equipe 13, INSERM UMR S955, Faculté de Médecine, Université Paris Est, Centre National de la Recherche Scientifique ERL7240, Créteil 94000, France; Service d'ORL et de Chirurgie Cervicofaciale, Centre Hospitalier Intercommunal de Créteil & Groupe Hospitalier Henri Mondor-Albert Chenevier, Assistance Publique - Hôpitaux de Paris, Créteil 94000, France. FAU - Legendre, Marie AU - Legendre M AD - INSERM UMR S933, Université Pierre et Marie Curie (Paris 6), Paris 75012, France; Service de Génétique et d'Embryologie Médicales, Hôpital Armand Trousseau, Assistance Publique - Hôpitaux de Paris, Paris 75012, France. FAU - Touré, Aminata AU - Touré A AD - INSERM U1016, Institut Cochin, Paris 75014, France; Centre National de la Recherche Scientifique UMR8104, Paris 75014, France; Faculté de Médecine, Université Paris Descartes, Sorbonne Paris Cité, Paris 75014, France. Electronic address: aminata.toure@inserm.fr.